《細胞之歌》；我們應當試著「認識自己」
這本書是關於細胞的故事。
它想要以生命最基本也最簡單的單位 – 細胞，來理解生命。
書中的人物想要藉由瞭解細胞的結構、生理、行為及其與周圍細胞的相互作用來瞭解生命。
《細胞之歌》談的是自主的生命單位 – 組織、器官及器官系統 – 他們如何合作，來達到我們的生理功能：免疫、生殖、知覺、認知、修復與再生的故事。而反過來，這本書也是講述在細胞功能失調，使我們的身體由細胞生理變為細胞病理 – 細胞的功能障礙導致身體功能失常的一段故事。
本書細分為六部：
第一部 發現
這本書的主旨是想瞭解細胞病理如何導致身體功能的失常，因此從細胞病理學之父的魏修(Rudolf Virchow)開始說起，魏修還是醫學院學生時曾說：「真正的知識是明白自己的無知。」之後他深入研究病理學的歷史，如果這個領域不存在，那麼他就自己開始從頭打造；故事再從17世紀晚期來回顧細胞是如何被發現的，由虎克(Robert Hooke)透過顯微鏡在標本中看到細胞壁，雖然看到的不是真正的細胞，但將其取名為細胞(cells, 來自拉丁文cella, 意思是小房間)，而雷文霍克(Antonie van Leeuwenhoek)則是將水滴放到顯微鏡下觀察，赫然發現裡頭有許多不停游動的微小生物。
接著，許萊登(Matthias Schleiden)與許旺(Theodor Schwann)倆人整理了前輩們對細胞的研究成果，提出厚顏大膽的觀點 – 細胞學說的頭兩個原則：
(1)所有生物體都是由一個或多個細胞所組成
(2)細胞是生物體結構和組織的基本單位
最後，魏修集大成而總結出：「細胞來自細胞。」並指出除非透過直接的繼承，否則就沒有生命。他開始疑惑：細胞功能障礙是不是導致身體功能失調的原因？會不會所有的病理學都是細胞病理學？
(4)正常生理是細胞生理發揮功能
(5)疾病，生理機能的破壞，是細胞生理遭到破壞的結果
第二部 一與多
在這一部穆克吉開始剖析細胞的內部結構以及細胞的繁殖，其中有三個我覺得非常有趣的過程。
(1)細胞內蛋白質的運輸過程：
核糖體(RNA翻譯出蛋白質)→內質網→高基氏體→分泌顆粒→抵達細胞內的正確位置
作者將整個過程比喻為一種複雜的郵政系統：由基因的語言代碼(即RNA)開始，被翻譯為這封信(即蛋白質)。蛋白質是由細胞的寫信人(核糖體)所書寫(即合成)，然後把它投進郵箱(蛋白質進入內質網的孔隙)。這個孔隙把它引導到中央郵站(即內質網)，把信件送到分揀系統(即高基氏體)，最後帶到郵務車上(分泌顆粒)。
事實上，蛋白質上甚至還附有代碼，讓細胞能夠確定它們最終能夠抵達正確的目的地。
(2)細胞核內也有組織，只是目前科學界對他的組織結構仍所知甚少
換句話說，細胞核還有很大部分仍然是個謎，他可能比我們原先想像的更為複雜....
不過，有些事情仍是可以被瞭解的。
例如：蛋白質能穿過細胞質，進入細胞核膜的孔與DNA結合，來開關基因。
作者認為開關基因的過程極其重要，能賦予細胞身分。這組開/關基因指示神經元成為神經元，白血球成為白血球。在生物體的發育過程中，基因 – 或者說是由基因編碼的蛋白質，告訴細胞它們的相對位置，並指揮它們未來的命運！
(3)一般細胞分裂(有絲分裂)的完整週期：
G0→G1→S期→G2→M(有絲分裂本身)
第三部 血液
這一部堪稱全書的精華所在，作者穆克吉本人就是血癌的醫師。
首先，他先介紹紅血球及血小板的構造，以及關於它們被發現及研究的故事。
其中，血液中有兩個系統有止血的功能，血小板和形成凝塊的蛋白質(即vWf因子)，它們倆能彼此溝通，且具有互相加乘對方的效果，最後形成穩定的凝塊；然而有趣的是，遠古人類因生活變化莫測，在必要時必須堵住傷口來止血，反觀現代人則是希望血小板不要太活躍，因為當這一類型的血栓堵塞是發生在心臟的動脈，這種情況就稱為heart attack，即心臟病發作，用attack字眼意味著這件事發生的速度和突然。
第二，作者開始介紹我們的免疫系統。
從嗜中性白血球開始，接著巨噬細胞、單核球與樹突細胞等，這一類屬於先遣的急救細胞，於1940年代開始被稱為「先天免疫系統」(innate immune system)。接著，作者帶領我們思索，我們能否將單核細胞定向？讓它去吃掉並殺死特定的細胞？可否嘗試在單核細胞的受體上與癌細胞的蛋白質結合，創造出一種崁合體，使其吞噬癌細胞，而且不會激起發炎反應，如此即能設計出一套新的免疫系統。
第三，作者試圖解說B細胞與T細胞。
是我們血液中的抗體，造成身上的免疫記憶。每一個不同種類的B細胞在它的表面都有獨特的受體，當與抗原(毒素或外來的蛋白質)結合時，被選擇的那個特定B細胞就會爆炸性分裂，並產生短壽命的抗體分泌細胞，最後進一步形成分泌抗體的漿細胞，其中一些將變成長壽命漿細胞，而成為記憶B細胞，也造就了我們的免疫力具備神奇的記憶特性。
更驚奇的是，若能說服抗體(它是B細胞)攻擊癌細胞的話呢？科學家在1975年用可以把細胞黏合在一起的病毒，把B細胞與癌細胞融合在一起，此時不朽的漿細胞能永遠只分泌一種抗體，即單株抗體(單克隆抗體, monoclonal antibody)，衍生出現代一系列的抗癌單株抗體的用藥。
至於T細胞，則有兩個攻擊側翼：
它想要以生命最基本也最簡單的單位 – 細胞，來理解生命。
書中的人物想要藉由瞭解細胞的結構、生理、行為及其與周圍細胞的相互作用來瞭解生命。
作者辛達塔‧穆克吉(Siddhartha Mukherjee)，是一位印度裔的腫瘤科學家。
他的首部曲 –《萬病之王》是一部關於癌症的編年史，想要追尋一件事：
『我們可能在未來看到癌症的終局？永遠根絕它嗎？』
而在他的二部曲 –《基因》談的是遺傳的基本單位，則是想回答糾結於作者家族內的遺傳精神病史問題，進而激發出想瞭解生命的密碼，『究竟是遺傳還是後天環境？』而其中又有多少比例是「先天」？有多少屬於「後天」？
他的首部曲 –《萬病之王》是一部關於癌症的編年史，想要追尋一件事：
『我們可能在未來看到癌症的終局？永遠根絕它嗎？』
而在他的二部曲 –《基因》談的是遺傳的基本單位，則是想回答糾結於作者家族內的遺傳精神病史問題，進而激發出想瞭解生命的密碼，『究竟是遺傳還是後天環境？』而其中又有多少比例是「先天」？有多少屬於「後天」？
《細胞之歌》談的是自主的生命單位 – 組織、器官及器官系統 – 他們如何合作，來達到我們的生理功能：免疫、生殖、知覺、認知、修復與再生的故事。而反過來，這本書也是講述在細胞功能失調，使我們的身體由細胞生理變為細胞病理 – 細胞的功能障礙導致身體功能失常的一段故事。
本書細分為六部：
第一部 發現
這本書的主旨是想瞭解細胞病理如何導致身體功能的失常，因此從細胞病理學之父的魏修(Rudolf Virchow)開始說起，魏修還是醫學院學生時曾說：「真正的知識是明白自己的無知。」之後他深入研究病理學的歷史，如果這個領域不存在，那麼他就自己開始從頭打造；故事再從17世紀晚期來回顧細胞是如何被發現的，由虎克(Robert Hooke)透過顯微鏡在標本中看到細胞壁，雖然看到的不是真正的細胞，但將其取名為細胞(cells, 來自拉丁文cella, 意思是小房間)，而雷文霍克(Antonie van Leeuwenhoek)則是將水滴放到顯微鏡下觀察，赫然發現裡頭有許多不停游動的微小生物。
接著，許萊登(Matthias Schleiden)與許旺(Theodor Schwann)倆人整理了前輩們對細胞的研究成果，提出厚顏大膽的觀點 – 細胞學說的頭兩個原則：
(2)細胞是生物體結構和組織的基本單位
最後，魏修集大成而總結出：「細胞來自細胞。」並指出除非透過直接的繼承，否則就沒有生命。他開始疑惑：細胞功能障礙是不是導致身體功能失調的原因？會不會所有的病理學都是細胞病理學？
因此魏修再新增三條更重要的原則：
(3)所有細胞都來自其他細胞 (4)正常生理是細胞生理發揮功能
(5)疾病，生理機能的破壞，是細胞生理遭到破壞的結果
第二部 一與多
在這一部穆克吉開始剖析細胞的內部結構以及細胞的繁殖，其中有三個我覺得非常有趣的過程。
(1)細胞內蛋白質的運輸過程：
核糖體(RNA翻譯出蛋白質)→內質網→高基氏體→分泌顆粒→抵達細胞內的正確位置
作者將整個過程比喻為一種複雜的郵政系統：由基因的語言代碼(即RNA)開始，被翻譯為這封信(即蛋白質)。蛋白質是由細胞的寫信人(核糖體)所書寫(即合成)，然後把它投進郵箱(蛋白質進入內質網的孔隙)。這個孔隙把它引導到中央郵站(即內質網)，把信件送到分揀系統(即高基氏體)，最後帶到郵務車上(分泌顆粒)。
事實上，蛋白質上甚至還附有代碼，讓細胞能夠確定它們最終能夠抵達正確的目的地。
(2)細胞核內也有組織，只是目前科學界對他的組織結構仍所知甚少
換句話說，細胞核還有很大部分仍然是個謎，他可能比我們原先想像的更為複雜....
不過，有些事情仍是可以被瞭解的。
例如：蛋白質能穿過細胞質，進入細胞核膜的孔與DNA結合，來開關基因。
作者認為開關基因的過程極其重要，能賦予細胞身分。這組開/關基因指示神經元成為神經元，白血球成為白血球。在生物體的發育過程中，基因 – 或者說是由基因編碼的蛋白質，告訴細胞它們的相對位置，並指揮它們未來的命運！
(3)一般細胞分裂(有絲分裂)的完整週期：
G0→G1→S期→G2→M(有絲分裂本身)
- G0，是指循環的休息，即有絲分裂後的靜止期。多數的神經元細胞永遠不會分裂，而處於這個階段。
- G1，此階段在顯微鏡底下看不出變化，但就分子的角度來細看，此時蛋白質已被合成、粒線體經過複製，並召喚各項營養素。這是細胞決定是否要進行細胞分裂的第一個關鍵檢查點。
- S期，這個階段則是聚焦在細胞核，包含染色體的複製、新DNA的合成。
- G2， 作為第二個休息階段，它令人難以理解，為何在染色體被複製後卻讓細胞暫停分裂？它的存在其實是作為細胞分裂的最後檢查點，因為細胞無法承受染色體的各式災難，例如：易位、DNA臂斷裂、嚴重突變、缺失等，在生成新細胞前應確保DNA沒有損傷。
- M，有絲分裂本身，母細胞此時分裂為兩個子細胞。
第三部 血液
這一部堪稱全書的精華所在，作者穆克吉本人就是血癌的醫師。
首先，他先介紹紅血球及血小板的構造，以及關於它們被發現及研究的故事。
其中，血液中有兩個系統有止血的功能，血小板和形成凝塊的蛋白質(即vWf因子)，它們倆能彼此溝通，且具有互相加乘對方的效果，最後形成穩定的凝塊；然而有趣的是，遠古人類因生活變化莫測，在必要時必須堵住傷口來止血，反觀現代人則是希望血小板不要太活躍，因為當這一類型的血栓堵塞是發生在心臟的動脈，這種情況就稱為heart attack，即心臟病發作，用attack字眼意味著這件事發生的速度和突然。
第二，作者開始介紹我們的免疫系統。
從嗜中性白血球開始，接著巨噬細胞、單核球與樹突細胞等，這一類屬於先遣的急救細胞，於1940年代開始被稱為「先天免疫系統」(innate immune system)。接著，作者帶領我們思索，我們能否將單核細胞定向？讓它去吃掉並殺死特定的細胞？可否嘗試在單核細胞的受體上與癌細胞的蛋白質結合，創造出一種崁合體，使其吞噬癌細胞，而且不會激起發炎反應，如此即能設計出一套新的免疫系統。
第三，作者試圖解說B細胞與T細胞。
是我們血液中的抗體，造成身上的免疫記憶。每一個不同種類的B細胞在它的表面都有獨特的受體，當與抗原(毒素或外來的蛋白質)結合時，被選擇的那個特定B細胞就會爆炸性分裂，並產生短壽命的抗體分泌細胞，最後進一步形成分泌抗體的漿細胞，其中一些將變成長壽命漿細胞，而成為記憶B細胞，也造就了我們的免疫力具備神奇的記憶特性。
更驚奇的是，若能說服抗體(它是B細胞)攻擊癌細胞的話呢？科學家在1975年用可以把細胞黏合在一起的病毒，把B細胞與癌細胞融合在一起，此時不朽的漿細胞能永遠只分泌一種抗體，即單株抗體(單克隆抗體, monoclonal antibody)，衍生出現代一系列的抗癌單株抗體的用藥。
至於T細胞，則有兩個攻擊側翼：
- 當病毒已進駐到細胞內時，透過第一類MHC(一種蛋白質)呈遞給具有CD8標記的殺手T細胞，來直接殺死受感染的細胞。
- 來自細胞外病原體，則是透過第二類MHC來呈遞，由CD4 T細胞來檢測；但它並不是殺手，而是整個免疫系統的策劃中樞者，更是先天免疫及後天免疫之間 – 免疫系統的所有細胞之間的中心橋梁，此一類型的細胞被稱為「輔助性T細胞」。
最後，非常值得一提的是，T細胞其實是在骨髓中生成的不成熟細胞，而當它遷移到胸腺後才發育成熟。也就是說，胸腺扮演著相當重要的角色，與所謂的中樞耐受(central tolerance)有關，只有尚未成熟的T細胞會錯誤地攻擊自我本身，而導致俗稱的自體免疫疾病；而人體的奧妙之處就在於此，所有的機制都互相牽制，有一種稱為「調節性T細胞」(T regulatory cell, T reg)的神秘細胞，它外觀看起來與T細胞幾乎相同，只是調節性T細胞反而能抑制免疫反應，它瞄準發炎部位，並分泌抗炎信使(一種可溶因子)來抑制T細胞的活性。不過，作者卻覺得調節性T細胞仍然是個謎。
[題外話] 我在《免疫系統全方位復原計畫》，是一本好書嗎？ 中有指出，它這本書的治療目標是平衡殺手細胞與產生抗體的細胞，也就是修復調控型T細胞，來關閉過度的免疫反應。
第四部 知識
這本書是作者在疫情階段構思與撰寫的，他明確表示新冠肺炎所造成的中心病理是「免疫失調」(immunological misfiring)，即免疫細胞功能異常。
新冠肺炎的致病性在於這個病毒能挾持人體內細胞，欺騙身體無法發出早期的警報，而當發現體內已遭病毒攻擊時，卻又扣下第二波強大的警報啟動器，召喚出一群既不協調又混亂的細胞大軍，進行地毯式的轟炸。這似乎也解釋了當年為何這麼多無症狀感染者，最後卻產生了嚴重的併發症。
此與TLR7基因的失活突變有關，通常男性的比例較高，它算是一種以前看不出來的自體免疫疾病，只因新冠的確診，才顯露出來。
第五部 器官
這一部作者介紹了心臟細胞(他稱之為公民細胞)，並提到1920年勒維(Otto Loewi)發現迷走神經會送出脈衝來減緩心跳，此迷走神經釋放的神經傳導物質為 – 乙醯膽鹼；另外，在神經細胞(他稱之為思考的細胞)中，進一步介紹了功能多樣化的神經膠細胞(glial cell, 或glia)，包括形成髓鞘(myelin sheath)、清除大腦的殘骸及壞死細胞、為大腦提供營養、修剪神經元的突觸等必要功能；其他關於胰島、腎元及肝臟細胞，作者總結一句話 –「胰臟維持代謝的恆定性，腎臟維持鹽分的恆定性， 肝臟維持化學的恆定性。」
第六部 重生
科學家自1960年代發現造血幹細胞後，人們才明白原來有一種細胞可以生成多種血液細胞世系 – 包括紅血球、白血球和血小板。
其中最令人振奮的是，2006年山中伸彌用小鼠尾尖的纖維母細胞(fibroblasts) – 紡錘形的普通細胞，並引入4種基因來重新編碼，最後成功改變它的型態，讓折疊與包裏DNA形成染色體的蛋白質以及細胞的新陳代謝全都發生改變，意即皮膚纖維母細胞已轉變為幹細胞(被稱為誘導性多功能幹細胞, induced pluripotent stem cell, iPS細胞)，最大的優點是沒有道德倫理問題，更不會有組織相容性與免疫抑制的問題。而山中伸彌因此在2012年獲得諾貝爾獎。
最後，《細胞之歌》可以讓你在生理的層面上，
如古羅馬哲學家所言的，
[題外話] 我在《免疫系統全方位復原計畫》，是一本好書嗎？ 中有指出，它這本書的治療目標是平衡殺手細胞與產生抗體的細胞，也就是修復調控型T細胞，來關閉過度的免疫反應。
第四部 知識
這本書是作者在疫情階段構思與撰寫的，他明確表示新冠肺炎所造成的中心病理是「免疫失調」(immunological misfiring)，即免疫細胞功能異常。
新冠肺炎的致病性在於這個病毒能挾持人體內細胞，欺騙身體無法發出早期的警報，而當發現體內已遭病毒攻擊時，卻又扣下第二波強大的警報啟動器，召喚出一群既不協調又混亂的細胞大軍，進行地毯式的轟炸。這似乎也解釋了當年為何這麼多無症狀感染者，最後卻產生了嚴重的併發症。
此與TLR7基因的失活突變有關，通常男性的比例較高，它算是一種以前看不出來的自體免疫疾病，只因新冠的確診，才顯露出來。
第五部 器官
這一部作者介紹了心臟細胞(他稱之為公民細胞)，並提到1920年勒維(Otto Loewi)發現迷走神經會送出脈衝來減緩心跳，此迷走神經釋放的神經傳導物質為 – 乙醯膽鹼；另外，在神經細胞(他稱之為思考的細胞)中，進一步介紹了功能多樣化的神經膠細胞(glial cell, 或glia)，包括形成髓鞘(myelin sheath)、清除大腦的殘骸及壞死細胞、為大腦提供營養、修剪神經元的突觸等必要功能；其他關於胰島、腎元及肝臟細胞，作者總結一句話 –「胰臟維持代謝的恆定性，腎臟維持鹽分的恆定性， 肝臟維持化學的恆定性。」
第六部 重生
科學家自1960年代發現造血幹細胞後，人們才明白原來有一種細胞可以生成多種血液細胞世系 – 包括紅血球、白血球和血小板。
其中最令人振奮的是，2006年山中伸彌用小鼠尾尖的纖維母細胞(fibroblasts) – 紡錘形的普通細胞，並引入4種基因來重新編碼，最後成功改變它的型態，讓折疊與包裏DNA形成染色體的蛋白質以及細胞的新陳代謝全都發生改變，意即皮膚纖維母細胞已轉變為幹細胞(被稱為誘導性多功能幹細胞, induced pluripotent stem cell, iPS細胞)，最大的優點是沒有道德倫理問題，更不會有組織相容性與免疫抑制的問題。而山中伸彌因此在2012年獲得諾貝爾獎。
最後，《細胞之歌》可以讓你在生理的層面上，
如古羅馬哲學家所言的，
更進一步地去「認識你自己」。
留言
張貼留言