《終結阿茲海默症》，逆轉認知退化(ReCODE)
這份摘要與心得，獻給那些帶有ApoE ε4基因，或早衰基因(presenilin 1or2, PS1或PS2)的親友們。
願這場疾病能在我們這一代畫下句點 —
讓被此疾病詛咒的祖先們得以安息，
讓後代子孫不再承受記憶崩塌的苦難。
本書作者戴爾‧布萊迪森醫生(Dale E. Bredesen, MD)，畢業於加州理工學院與杜克大學醫學中心，並曾於加州大學舊金山醫院擔任神經科住院醫師及總醫師。他曾在諾貝爾生醫獎得主史丹利‧布魯希納(Stanley Prusiner)的實驗室從事博士後研究，專注於神經退化性疾病的機制研究。
★註:布魯希納於1997年因發現「狂牛症的普利昂蛋白(prion)」而獲得諾貝爾生醫獎。
為什麼我會翻開這本書？
這是我第二次閱讀《終結阿茲海默症：第一個實證可預防、逆轉認知退化的療程》。
初次接觸這本書，是在我探索功能醫學的早期階段，從Coach Denys的部落格得知它的存在。當時令我震撼的是，布萊迪森醫生將「改變生活方式」作為治療的核心，主張透過飲食、營養素補充、荷爾蒙平衡、運動、睡眠與壓力管理等多重干預，能夠翻轉慢性疾病的根源，讓身體回復到最佳的運作狀態。
本書的主旨
阿茲海默症並非無法避免的命運 – 它是可以預防，甚至可以逆轉的。
作者自2014年發表ReCODE療程(意指Reversal of Cognitive Decline，即「逆轉認知退化」)以來，便持續推廣此一觀點。
治療絕不是靠單一藥物
布萊迪森醫生指出，大腦退化並不是由「單一毒素或基因突變」所造成，而是多重生理失衡的結果，主要來自以下五個方面：
[後記]
書末，作者講述了一個象徵性的故事 – 關於匈牙利婦產科醫生 伊格納茲·賽默維斯(Ignaz Semmelweis)。
1847年，他觀察到產婦因感染「產褥熱」(或稱產後敗血症)而死亡，推測可能源於醫師在解剖屍體後未清洗雙手，將病原帶入產房所致。於是，他倡導外科醫生在接觸產婦前，必須先以氯化溶液洗手。結果，他所負責的病房其死亡率短時間內下降了90%。
然而，由於當時還沒有細菌學說(Germ Theory)可供解釋，他的洗手觀念遭到醫界同儕的猛烈抨擊，特別是那些拒絕改變習慣去洗手的外科醫生。最終，賽默維斯因輿論壓力導致精神崩潰，並被送入療養院，卻在院中遭守衛毆打致死，諷刺地死於他致力於防範的感染 – 敗血症。
多年後，隨著細菌學說(Germ Theory)被證實，賽默維斯的發現終於被醫學界理解與接受。
這讓我想起經濟學家暨偉大的投資人 凱因斯(John Maynard Keynes)的一句名言 —
『發現新觀念不難，難的是擺脫既有觀念。』
本書布萊迪森醫師的理念也挑戰了現有醫學的框架。或許未來的某一天，「逆轉阿茲海默症」將不再被視為異端，而是醫學常識。
願這場疾病能在我們這一代畫下句點 —
讓被此疾病詛咒的祖先們得以安息，
讓後代子孫不再承受記憶崩塌的苦難。
本書作者戴爾‧布萊迪森醫生(Dale E. Bredesen, MD)，畢業於加州理工學院與杜克大學醫學中心，並曾於加州大學舊金山醫院擔任神經科住院醫師及總醫師。他曾在諾貝爾生醫獎得主史丹利‧布魯希納(Stanley Prusiner)的實驗室從事博士後研究，專注於神經退化性疾病的機制研究。
★註:布魯希納於1997年因發現「狂牛症的普利昂蛋白(prion)」而獲得諾貝爾生醫獎。
為什麼我會翻開這本書？
這是我第二次閱讀《終結阿茲海默症：第一個實證可預防、逆轉認知退化的療程》。
初次接觸這本書，是在我探索功能醫學的早期階段，從Coach Denys的部落格得知它的存在。當時令我震撼的是，布萊迪森醫生將「改變生活方式」作為治療的核心，主張透過飲食、營養素補充、荷爾蒙平衡、運動、睡眠與壓力管理等多重干預，能夠翻轉慢性疾病的根源，讓身體回復到最佳的運作狀態。
本書的主旨
阿茲海默症並非無法避免的命運 – 它是可以預防，甚至可以逆轉的。
作者自2014年發表ReCODE療程(意指Reversal of Cognitive Decline，即「逆轉認知退化」)以來，便持續推廣此一觀點。
治療絕不是靠單一藥物
布萊迪森醫生指出，大腦退化並不是由「單一毒素或基因突變」所造成，而是多重生理失衡的結果，主要來自以下五個方面：
1.胰島素阻抗
2.慢性發炎與感染
3.營養與荷爾蒙不足
4.暴露於各類毒素下
5.突觸的消失或功能失調(即神經連結的退化)
從另一個角度來看，這也意味著 – 沒有任何單一藥物能讓大腦恢復健康，更不可能單靠一種藥物去逆轉已發展為阿茲海默症的大腦。布萊迪森醫生透過多年的科學研究，於本書揭示多達36項可能影響阿茲海默症形成的關鍵因子，這些因素會進一步決定「類澱粉蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein, APP)」是走向保護神經元的路，還是導向阿茲海默症的發病機制。
阿茲海默症的真相
布萊迪森醫生在建立自己的實驗室後，於1994年發現了一項關鍵分子 –「抗滋養」(anit-trophin)分子。這些分子會阻止神經滋養因子(neurotrophins)與一種稱為「依賴性受體」(dependence receptors)的結合，使該受體轉而傳遞一個致命的訊號：「你去死」，導致神經元啟動自我凋亡機制，也就是大腦細胞的集體自殺。
令人震驚的是，乙型類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)恰好完全符合「抗滋養分子」的定義。
Aβ的來源是類澱粉蛋白前驅蛋白(APP)，正是布萊迪森團隊於2000年所發現的一種依賴性受體。APP會依據外在環境的不同，選擇兩條截然不同的命運路徑：
1.當APP在三個特定位置被切割(β位置、γ位置與凋亡蛋白酶位置)，會產生四種胜肽：
2.慢性發炎與感染
3.營養與荷爾蒙不足
4.暴露於各類毒素下
5.突觸的消失或功能失調(即神經連結的退化)
從另一個角度來看，這也意味著 – 沒有任何單一藥物能讓大腦恢復健康，更不可能單靠一種藥物去逆轉已發展為阿茲海默症的大腦。布萊迪森醫生透過多年的科學研究，於本書揭示多達36項可能影響阿茲海默症形成的關鍵因子，這些因素會進一步決定「類澱粉蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein, APP)」是走向保護神經元的路，還是導向阿茲海默症的發病機制。
阿茲海默症的真相
布萊迪森醫生在建立自己的實驗室後，於1994年發現了一項關鍵分子 –「抗滋養」(anit-trophin)分子。這些分子會阻止神經滋養因子(neurotrophins)與一種稱為「依賴性受體」(dependence receptors)的結合，使該受體轉而傳遞一個致命的訊號：「你去死」，導致神經元啟動自我凋亡機制，也就是大腦細胞的集體自殺。
令人震驚的是，乙型類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)恰好完全符合「抗滋養分子」的定義。
Aβ的來源是類澱粉蛋白前驅蛋白(APP)，正是布萊迪森團隊於2000年所發現的一種依賴性受體。APP會依據外在環境的不同，選擇兩條截然不同的命運路徑：
1.當APP在三個特定位置被切割(β位置、γ位置與凋亡蛋白酶位置)，會產生四種胜肽：
sAPPβ、Jcasp、C31與Aβ(乙型類澱粉蛋白)。
這些產物會導致突觸喪失與分解、神經連結崩解，讓大腦逐漸喪失資訊整合與記憶功能。
2.而當APP僅在α位點被切割，則只會生成兩種胜肽：
這些產物會導致突觸喪失與分解、神經連結崩解，讓大腦逐漸喪失資訊整合與記憶功能。
2.而當APP僅在α位點被切割，則只會生成兩種胜肽：
sAPPα與αCTF。
這兩種胜肽能維持突觸穩定、促進神經細胞生長與神經滋養，並支援記憶的形成與維持。
問題的根源正是在此。
這是一個典型之「雞生蛋、蛋生雞」的惡性循環：當APP走上抗滋養路徑時，會產生更多Aβ(乙型類澱粉蛋白)；而Aβ本身又是抗滋養分子，進一步促使APP裁切出更多Aβ，最終讓大腦陷入突觸崩解與神經元死亡的連鎖反應。
布萊迪森團隊後續透過一連串試驗，進一步找出更多能驅動APP發出「突觸萌生」或「突觸分解」信號的因子，這些影響分子不限於Aβ，還包括：雌激素與睪固酮、甲狀腺荷爾蒙、胰島素、促發炎分子NF-k B、SIRT1以及維生素D。最終他們羅列出多達36項與阿茲海默症密切相關的生理調節因子。
布萊迪森醫師總結道：「阿茲海默症並非大腦出錯，而是大腦在壓力下啟動的一種保護性反應。」
而這個「壓力」，正是前述五大生理失衡所導致的抗滋養狀態。因此，類澱粉蛋白只是結果，而非根源。可惜的是，主流醫學至今仍執著於清除Aβ，而忽視了更重要的事 —
讓大腦重新回到「滋養」的狀態。
為何被稱為「第三型糖尿病」？
我最初是在《超級大腦飲食計劃》中看到「第三型糖尿病」這個稱呼。而在本書中，終於尋得更完整的詮釋。
首先，人體內有一種酵素名為胰島素分解酶(Insulin-Degrading Enzyme, IDE)。顧名思義，它在血糖回穩後負責降解體內的胰島素濃度。不過，IDE還有另一個重要任務 – 分解類澱粉蛋白(amyloid)，這正是阿茲海默症患者大腦中那種會形成「粘性斑塊」並破壞突觸連結的蛋白質片段。
問題在於：IDE不能同時完成這兩項任務。當體內胰島素長期過高、IDE忙於分解胰島素時(其親和力對胰島素比較高)，類澱粉蛋白遂得以累積，進而加速神經退化。
其次，胰島素本身也是維持神經元存活的重要訊號分子，而根本上是種神經滋養因子。當胰島素與神經元表面的胰島素受體結合時，會啟動一連串促進神經細胞生長與修復的訊號傳導。但若長期高胰島素導致受體敏感度下降(類似彈性疲乏) – 也就是出現「胰島素阻抗」時，這條維持神經健康的訊號鏈便被削弱，神經元逐漸失去活力並走向凋亡。
基於以上兩點，維持或改善胰島素敏感性，成為預防與逆轉阿茲海默症的關鍵，也是最重要的新陳代謝因子。
記住作者的一席話：「當新陳代謝毀了，認知也毀了。」
鋅與鎂的重要性
當依循本書的輕度酮症飲食法仍無法完全穩定血糖時，布萊迪森醫師則建議輔以非處方營養品作為支持，以下列出我認為最關鍵的兩項：
1.鋅(Zinc)
多數人血液中的鋅濃度偏低，而這與老化及認知退化都有明顯關聯。鋅是人體內超過300種酵素與蛋白質的必要成分，對胰島素的合成、存儲與釋放皆扮演關鍵角色。此外，鋅不足還會導致自體免疫抗體濃度升高，增加慢性發炎與自體免疫疾病的風險。作者建議的補充劑量是每日20-50mg(但仍建議由專業醫生視個人狀況調整)。
2.鎂(Magnesium)
鎂則對大腦功能至關重要，特別是負責記憶形成的海馬迴與內嗅皮質 – 這兩個區域正是阿茲海默症最早受損、也是病變最明顯的部位；研究顯示，血液中低鎂濃度不僅影響前述的記憶鞏固，也會削弱身體對葡萄糖調控的能力，使血糖不穩。作者特別推薦可選擇甘氨酸鎂或蘇糖酸鎂。
結語
在ReCODE療程的飲食策略中，布萊迪森醫師將其稱為「有酮彈性12/3 (KetoFlex 12/3）」。
這是一種結合當前最受推崇的16/8間歇性斷食原理，再搭配「極低碳、彈性素食」的飲食模式，使身體維持在輕度酮症狀態 – 而這樣的代謝環境，對認知功能極為有益。所謂「12/3」，意指每天至少空腹12小時，並在睡前3小時完成最後一餐。
歸根究柢，這套食療的核心用意，其實就是為了 – 恢復胰島素敏感性。
我自己目前也實踐著相近的原則：
維持極低的麩質攝取量，盡量避免單一碳水與各類加工食品；
這兩種胜肽能維持突觸穩定、促進神經細胞生長與神經滋養，並支援記憶的形成與維持。
問題的根源正是在此。
這是一個典型之「雞生蛋、蛋生雞」的惡性循環：當APP走上抗滋養路徑時，會產生更多Aβ(乙型類澱粉蛋白)；而Aβ本身又是抗滋養分子，進一步促使APP裁切出更多Aβ，最終讓大腦陷入突觸崩解與神經元死亡的連鎖反應。
布萊迪森團隊後續透過一連串試驗，進一步找出更多能驅動APP發出「突觸萌生」或「突觸分解」信號的因子，這些影響分子不限於Aβ，還包括：雌激素與睪固酮、甲狀腺荷爾蒙、胰島素、促發炎分子NF-k B、SIRT1以及維生素D。最終他們羅列出多達36項與阿茲海默症密切相關的生理調節因子。
布萊迪森醫師總結道：「阿茲海默症並非大腦出錯，而是大腦在壓力下啟動的一種保護性反應。」
而這個「壓力」，正是前述五大生理失衡所導致的抗滋養狀態。因此，類澱粉蛋白只是結果，而非根源。可惜的是，主流醫學至今仍執著於清除Aβ，而忽視了更重要的事 —
讓大腦重新回到「滋養」的狀態。
為何被稱為「第三型糖尿病」？
我最初是在《超級大腦飲食計劃》中看到「第三型糖尿病」這個稱呼。而在本書中，終於尋得更完整的詮釋。
首先，人體內有一種酵素名為胰島素分解酶(Insulin-Degrading Enzyme, IDE)。顧名思義，它在血糖回穩後負責降解體內的胰島素濃度。不過，IDE還有另一個重要任務 – 分解類澱粉蛋白(amyloid)，這正是阿茲海默症患者大腦中那種會形成「粘性斑塊」並破壞突觸連結的蛋白質片段。
問題在於：IDE不能同時完成這兩項任務。當體內胰島素長期過高、IDE忙於分解胰島素時(其親和力對胰島素比較高)，類澱粉蛋白遂得以累積，進而加速神經退化。
其次，胰島素本身也是維持神經元存活的重要訊號分子，而根本上是種神經滋養因子。當胰島素與神經元表面的胰島素受體結合時，會啟動一連串促進神經細胞生長與修復的訊號傳導。但若長期高胰島素導致受體敏感度下降(類似彈性疲乏) – 也就是出現「胰島素阻抗」時，這條維持神經健康的訊號鏈便被削弱，神經元逐漸失去活力並走向凋亡。
基於以上兩點，維持或改善胰島素敏感性，成為預防與逆轉阿茲海默症的關鍵，也是最重要的新陳代謝因子。
記住作者的一席話：「當新陳代謝毀了，認知也毀了。」
鋅與鎂的重要性
當依循本書的輕度酮症飲食法仍無法完全穩定血糖時，布萊迪森醫師則建議輔以非處方營養品作為支持，以下列出我認為最關鍵的兩項：
1.鋅(Zinc)
多數人血液中的鋅濃度偏低，而這與老化及認知退化都有明顯關聯。鋅是人體內超過300種酵素與蛋白質的必要成分，對胰島素的合成、存儲與釋放皆扮演關鍵角色。此外，鋅不足還會導致自體免疫抗體濃度升高，增加慢性發炎與自體免疫疾病的風險。作者建議的補充劑量是每日20-50mg(但仍建議由專業醫生視個人狀況調整)。
2.鎂(Magnesium)
鎂則對大腦功能至關重要，特別是負責記憶形成的海馬迴與內嗅皮質 – 這兩個區域正是阿茲海默症最早受損、也是病變最明顯的部位；研究顯示，血液中低鎂濃度不僅影響前述的記憶鞏固，也會削弱身體對葡萄糖調控的能力，使血糖不穩。作者特別推薦可選擇甘氨酸鎂或蘇糖酸鎂。
結語
在ReCODE療程的飲食策略中，布萊迪森醫師將其稱為「有酮彈性12/3 (KetoFlex 12/3）」。
這是一種結合當前最受推崇的16/8間歇性斷食原理，再搭配「極低碳、彈性素食」的飲食模式，使身體維持在輕度酮症狀態 – 而這樣的代謝環境，對認知功能極為有益。所謂「12/3」，意指每天至少空腹12小時，並在睡前3小時完成最後一餐。
歸根究柢，這套食療的核心用意，其實就是為了 – 恢復胰島素敏感性。
我自己目前也實踐著相近的原則：
維持極低的麩質攝取量，盡量避免單一碳水與各類加工食品；
早餐多以防彈咖啡來模擬空腹狀態；
每天補充維生素D3、K2、甘氨酸鋅與鎂。
所有這些技巧，都是為了維護腸道屏障、穩定免疫系統，並支持大腦健康。這樣的過程並不覺得乏味，反而讓我想起李連杰的一句話：
『一旦喜歡一件事，做起來就不覺得苦；又知道這件事所帶來的利益，心裡更加輕鬆自在。』
這次重讀的過程中，仍有一個令我震撼的啟示 – 是ApoE ε4在人體內的雙面角色。
作者指出，ApoE ε4不僅會進入細胞核與DNA結合，還能與基因上游的「啟動子」(promoter)互動，重新編程細胞運作。它會抑制SIRT 1(俗稱長壽基因)，同時促進發炎反應路徑NF-κB的活化，因此 ApoE ε4攜帶者往往更容易產生慢性發炎。然而，從演化角度來看，ApoE ε4卻是人類最古老的基因之一 – 在遠古時代，它能幫助人類抵禦寄生蟲與感染風險，是一種被天擇自然保留下來的生存優勢。
最後，作者提醒我們：腦部老化從40歲就已開始。隨著年齡增長，每個人都該正視並維護自身的認知能力。而我更認為，老化自生命完成繁衍之後便開始，此乃大自然寫進程式碼中的規律 —
但如今，我們終於有了科學的依據與新興的方法，可以嘗試改寫這段古老的命運。
最後，我會推薦這本書給誰？
如果你有親友正受到失智症的困擾，閱讀這本書能幫助你了解疾病背後的機制，或許還可尋得具體可行的干預方向。
台灣失智症協會理事長徐文俊醫師擔任本書的審定者，儘管他並不完全認同書中所有觀點，但仍指出 —
『所有治療失智症的人士，都應該閱讀這本書。』
我也會推薦這本書給以下幾類讀者：
1.有家族失智症病史或帶有ApoE ε4基因者：能更早理解風險與預防策略。
2.關注代謝健康、追求長壽或功能醫學的人：可從中理解大腦健康與代謝彈性的深層連結。
3.從事醫療、照護或健康產業的專業人士：能獲得跨領域思惟的全方位視角。
最後，若你也想更主動地掌握自己的健康 – 不只是預防失智，而是讓大腦與身體重新運作在最佳狀態，這本書絕對值得你細讀！
★註:另有關免疫系統與維生素D等，不妨參閱《免疫系統全方位復原計畫》，是一本好書嗎？
★註:有關阿茲海默症患者的感受，可以參考《我想念我自己》；我以前獨立自主，充滿自信
『一旦喜歡一件事，做起來就不覺得苦；又知道這件事所帶來的利益，心裡更加輕鬆自在。』
這次重讀的過程中，仍有一個令我震撼的啟示 – 是ApoE ε4在人體內的雙面角色。
作者指出，ApoE ε4不僅會進入細胞核與DNA結合，還能與基因上游的「啟動子」(promoter)互動，重新編程細胞運作。它會抑制SIRT 1(俗稱長壽基因)，同時促進發炎反應路徑NF-κB的活化，因此 ApoE ε4攜帶者往往更容易產生慢性發炎。然而，從演化角度來看，ApoE ε4卻是人類最古老的基因之一 – 在遠古時代，它能幫助人類抵禦寄生蟲與感染風險，是一種被天擇自然保留下來的生存優勢。
最後，作者提醒我們：腦部老化從40歲就已開始。隨著年齡增長，每個人都該正視並維護自身的認知能力。而我更認為，老化自生命完成繁衍之後便開始，此乃大自然寫進程式碼中的規律 —
但如今，我們終於有了科學的依據與新興的方法，可以嘗試改寫這段古老的命運。
最後，我會推薦這本書給誰？
如果你有親友正受到失智症的困擾，閱讀這本書能幫助你了解疾病背後的機制，或許還可尋得具體可行的干預方向。
台灣失智症協會理事長徐文俊醫師擔任本書的審定者，儘管他並不完全認同書中所有觀點，但仍指出 —
『所有治療失智症的人士，都應該閱讀這本書。』
我也會推薦這本書給以下幾類讀者：
1.有家族失智症病史或帶有ApoE ε4基因者：能更早理解風險與預防策略。
2.關注代謝健康、追求長壽或功能醫學的人：可從中理解大腦健康與代謝彈性的深層連結。
3.從事醫療、照護或健康產業的專業人士：能獲得跨領域思惟的全方位視角。
最後，若你也想更主動地掌握自己的健康 – 不只是預防失智，而是讓大腦與身體重新運作在最佳狀態，這本書絕對值得你細讀！
★註:另有關免疫系統與維生素D等，不妨參閱《免疫系統全方位復原計畫》，是一本好書嗎？
★註:有關阿茲海默症患者的感受，可以參考《我想念我自己》；我以前獨立自主，充滿自信
[後記]
書末，作者講述了一個象徵性的故事 – 關於匈牙利婦產科醫生 伊格納茲·賽默維斯(Ignaz Semmelweis)。
1847年，他觀察到產婦因感染「產褥熱」(或稱產後敗血症)而死亡，推測可能源於醫師在解剖屍體後未清洗雙手，將病原帶入產房所致。於是，他倡導外科醫生在接觸產婦前，必須先以氯化溶液洗手。結果，他所負責的病房其死亡率短時間內下降了90%。
然而，由於當時還沒有細菌學說(Germ Theory)可供解釋，他的洗手觀念遭到醫界同儕的猛烈抨擊，特別是那些拒絕改變習慣去洗手的外科醫生。最終，賽默維斯因輿論壓力導致精神崩潰，並被送入療養院，卻在院中遭守衛毆打致死，諷刺地死於他致力於防範的感染 – 敗血症。
多年後，隨著細菌學說(Germ Theory)被證實，賽默維斯的發現終於被醫學界理解與接受。
這讓我想起經濟學家暨偉大的投資人 凱因斯(John Maynard Keynes)的一句名言 —
『發現新觀念不難，難的是擺脫既有觀念。』
本書布萊迪森醫師的理念也挑戰了現有醫學的框架。或許未來的某一天，「逆轉阿茲海默症」將不再被視為異端，而是醫學常識。
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